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Title Claps Level Year L/Y
Role of Adipokines in the Crosstalk Between Human Adipose Tissue and Skeletal Muscle Cells
A. Taube
Typ 2 Diabetes (T2D) hat weltweit eine Verbreitung epidemischen Ausmases erreicht. Die hohe Pravalenz sowie die erwartete Zunahme von T2D Fallen in naher Zukunft verdeutlichen den Bedarf an kostengunstigen und effizienten Therapien. Hierzu ist das V…
Typ 2 Diabetes (T2D) hat weltweit eine Verbreitung epidemischen Ausmases erreicht. Die hohe Pravalenz sowie die erwartete Zunahme von T2D Fallen in naher Zukunft verdeutlichen den Bedarf an kostengunstigen und effizienten Therapien. Hierzu ist das Verstandnis der zugrunde liegenden molekularen Mechanismen unentbehrlich. So ist bereits bekannt, dass die Entstehung von T2D mit einer vermehrten Fettgewebsmasse sowie einer verminderten Insulinsensitivitat korreliert. Dieser negative Crosstalk zwischen Fettgewebe und Muskel wird durch eine verstarkte Freisetzung von bioaktiven Proteinen aus dem Fettgewebe, den so genannten Adipokinen, vermittelt. Die Wirkung einzelner Adipokine auf die generelle sowie die Muskel‐spezifische Insulinsensitivitat wurde bereits in verschiedenen Studien untersucht. Moderne Analysemethoden zeigen jedoch, dass das Adipozytensekretom ein hochkomplexes Gemisch aus hunderten verschiedener sekretierter Proteine und Peptide darstellt. Dadurch wird deutlich, dass die Analyse einzelner Adipokine nur einen limitierten Ausschnitt der komplexen physiologischen Situation liefern kann. Daher war es Ziel dieser Arbeit, weitere Einblicke in die zusammenhangende Wirkung des gesamten Adipozytensekretoms in Kombination mit physiologischen Konzentrationen von Fettsauren auf den Metabolismus von Skelettmuskelzellen zu gewinnen. Des Weiteren wurde der Einfluss der Muskelkontraktion im Zusammenspiel mit der Wirkung von Adipokinen und Fettsauren auf den Skelettmuskel untersucht. Der Einfluss des gesamten Adipozytensekretoms wurde mittels Adipozytenkonditionierter Medien (CM) untersucht. Dabei konnte gezeigt werden, dass Adipokine die Abundanz des Fettsauretransportproteins CD36 sowie die Fettsaureaufnahme in primaren humanen Skelettmuskelzellen (SkMC) erhohen. Wahrend negative Effekte einzelner Adipokine, wie z.B. Chemerin, auf die Insulinsensitivitat von SkMC gezeigt werden konnten, konnte kein isoliertes Adipokin die CM‐vermittelte Wirkung auf den Lipidstoffwechsel nachahmen. Obwohl T2D haufig mit erhohten Plasmaspiegeln von freien Fettsauren einher geht, ist wenig uber die gemeinsame Wirkung von Adipokinen und Fettsaurenbekannt. Im Rahmen dieser Arbeit konnte jedoch gezeigt werden, dass die gleichzeitige Behandlung von SkMC mit CM und Fettsauren zu einer vermehrten Ansammlung von intramyozellularen Lipidtropfen sowie Triacylglycerol (TAG) fuhrte, wobei unterschiedliche Effekte fur Olsaure (OA) und Palmitinsaure (PA) beobachtet werden konnten. So fuhrte die Kombination von OA+CM zu einer vermehrten Ausbildung von intramyozellularen Lipidtropfen und einer deutlichen Ansammlung von TAG, wahrend die Behandlung mit PA+CM eine weniger strukturierte Akkumulierung von Lipiden in der Zelle zur Folge hatte. Daruber hinaus konnte gezeigt werden, dass die Behandlung von SkMC mit CM und Fettsauren zu einer gestorten Fettsaureoxidation fuhrt, wobei die schwerwiegendsten Defekte durch die Kombination von PA+CM hervorgerufen wurden. Da Lebensstilinterventionsstudien, unter anderem mittels vermehrter sportlicher Aktivitat, eine Verbesserung der Insulinsensitivitat zeigen konnten, und in vitro Studien eine dauerhafte Beeintrachtigung des Insulinsignals nahe legen, wurde die Reversibilitat der CM‐induzierten Insulinresistenz untersucht. Dabei konnte nur eine partielle Aufhebung der CM‐vermittelten Defekte festgestellt werden. Um die zu zugrunde liegenden positiven Auswirkungen vermehrter korperlicher Aktivitat genauer zu untersuchen, wurde ein in vitro Modell elektrisch‐induzierter Muskelkontraktion heran gezogen, um den Einfluss der Kontraktion im Zusammenspiel mit Adipokinen und Fettsauren auf den Skelettmuskel zu untersuchen. In diesem Zusammenhang konnte gezeigt werden, dass die elektrische‐ Puls‐Stimulation (EPS) von SkMC die Beeintrachtigung der Fettsaureoxidation nach OA+CM‐Behandlung verhindern konnte. Interessanterweise war dies jedoch nach PA+CM‐Behandlung nicht zu beobachten. Zusammenfassend deuten die Daten dieser Arbeit auf eine neue Rolle fur Adipokine bei der Verstarkung der lipotoxischen Wirkung von Fettsauren hin. Diese Wirkung konnte nicht durch einzeln eingesetzte Adipokine nachgeahmt werden. Daruber hinaus wurde festgestellt, dass die Behandlung mit CM und gesattigten Fettsauren, im Gegensatz zu ungesattigten Fettsauren, zu einer dauerhaften Schadigung von SkMC fuhrt. Abschliesend konnte gezeigt werden, dass die Behandlung mit EPS ein wertvolles in vitro Modell darstellt, mit dessen Hilfe der selektive Schutz vor Lipotoxizitat‐induzierten Defekten durch Muskelkontraktion realisiert werden konnte. Diese Ergebnisse geben neue Einblicke in das komplexe Wechselspiel von Adipokinen, Fettsauren und Muskelkontraktion bei der Entstehung von Adipositas und T2D, die zu der Entwicklung verbesserter oder neuer therapeutischer Ansatze bei der Behandlung von T2D und der einhergehenden Komplikationen beitragen konnen.
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 0 2011